海洋食品中海洋多糖、生物活性肽與皂苷類(lèi)化合物改善代謝綜合征的機(jī)制

　　摘要 代謝綜合征是一種包含多組分的代謝異常疾病，發(fā)病率逐漸升高。海洋食品中的生物活性物質(zhì)，如海洋多糖、生物活性肽和皂苷類(lèi)化合物因獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和降血糖、降血脂、抗高血壓、免疫調(diào)節(jié)等多種生理功能而越來(lái)越受到人們的關(guān)注。本文綜述近年來(lái)海洋食品中海洋多糖、生物活性肽以及皂苷類(lèi)化合物改善代謝綜合征的機(jī)制，例如海洋多糖通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群組成與降解成短鏈脂肪酸而改善糖脂代謝，其具體機(jī)制是乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌改善腸道和免疫系統(tǒng)的相關(guān)功能;短鏈脂肪酸與 G 蛋白偶聯(lián)受體 40 家族結(jié)合，通過(guò)調(diào)節(jié)飽腹激素的分泌，降低食欲的同時(shí)增加能量消耗，從而實(shí)現(xiàn)能量代謝平衡，改善代謝綜合征。

　　陸佳俊; 劉春娥; 黃昆侖; 賀曉云， 中國(guó)食品學(xué)報(bào) 發(fā)表時(shí)間：2021-08-24

　　關(guān)鍵詞 海洋多糖;生物活性肽;皂苷類(lèi)化合物;代謝綜合征;糖脂代謝

　　代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)指機(jī)體代謝紊亂，主要表現(xiàn)為胰島素抵抗、腹部肥胖、高血壓、甘油三酯水平高與葡萄糖耐量受損，其大大增加心臟病和 2 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[1]。隨著人們生活方式改變，其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，并呈低齡化趨勢(shì)和全球流行的特點(diǎn)。

　　近年來(lái)，隨著海洋資源的開(kāi)發(fā)，海洋食品中功效成分越來(lái)越受到科學(xué)家們的關(guān)注。海洋占據(jù)著地球 70%的面積，具有獨(dú)特的生理環(huán)境，這使得海洋的生物多樣性大大高于陸地，活性化合物也更加豐富與獨(dú)特[2]。其中，大量的活性化合物被發(fā)現(xiàn)對(duì)代謝綜合征有良好的改善作用，例如海洋多糖、生物活性肽和皂苷類(lèi)化合物。

　　本文綜述近年來(lái)海洋食品中海洋多糖、生物活性肽以及皂苷類(lèi)化合物改善代謝綜合征的機(jī)制，為未來(lái)開(kāi)發(fā)這三者功效成分提供理論基礎(chǔ)。

　　1 海洋多糖改善代謝綜合征的機(jī)制

　　海洋多糖包括 3 類(lèi)：海洋植物多糖、海洋動(dòng)物多糖和海洋微生物多糖[3]。海洋植物多糖包括海藻酸、螺旋藻多糖等。海洋動(dòng)物多糖包括甲殼動(dòng)物中殼聚糖、海星中硫酸多糖與扇貝、鮑魚(yú)中糖胺聚糖等。海洋微生物胞外多糖包括甘聚糖與半乳糖等。其中大多數(shù)海洋多糖不能被人體內(nèi)酶降解，而是被腸道菌群所利用。一方面，海洋多糖調(diào)節(jié)了腸道菌群的組成，提高了乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌豐度，其中生孢梭菌可以改善腸道和免疫系統(tǒng)的相關(guān)功能，從而保證腸道健康[4];另一方面經(jīng)過(guò)腸道菌群的降解，海洋多糖代謝為短鏈脂肪酸，如乙酸、丙酸與丁酸等，這些短鏈脂肪酸可以與 G 蛋白偶聯(lián)受體 40 家族結(jié)合，通過(guò)調(diào)節(jié)飽腹激素的分泌，降低食欲的同時(shí)增加能量消耗，從而實(shí)現(xiàn)能量代謝平衡，改善代謝綜合征[5-6]。

　　1.1 海洋多糖通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群組成改善代謝的相關(guān)指標(biāo)

　　1.1.1 海藻酸

　　海藻酸主要來(lái)源于褐藻，由于其結(jié)構(gòu)中存在大量的羧基和硫酸鹽基團(tuán)，其水溶液呈酸性，即是一種酸性的線(xiàn)性多糖[7]。作為一種高黏度的膳食纖維多糖，從海藻中提取出的海藻酸可以促進(jìn)水的結(jié)合、糞便的膨脹以及糞便的排出[8]，同時(shí)減少有害物質(zhì)在腸道內(nèi)停留的時(shí)間。在長(zhǎng)達(dá) 3 周的雞飼養(yǎng)試驗(yàn)中，將含有 3%的海藻酸飼料與不含有海藻酸的、無(wú)黏性的膳食纖維飼料相比，前者喂養(yǎng)的小雞體重偏低，表明海藻酸的黏度性質(zhì)影響著它降低食欲、抑制食物攝入的功能[5]。一方面，降低食欲的機(jī)制可能與其在腸胃中形成的凝膠有關(guān)。在喂食海藻酸長(zhǎng)達(dá) 4 周的大鼠胃內(nèi)容物中觀測(cè)到透明的凝膠團(tuán)，這么大的凝膠無(wú)疑會(huì)影響大鼠胃的膨脹和胃排空率[9]，進(jìn)而導(dǎo)致食物攝入量減少、體重增加十分緩慢。另一方面，降低食欲、實(shí)現(xiàn)能量代謝平衡的機(jī)制可能與海藻酸的代謝產(chǎn)物——短鏈脂肪酸有關(guān)。短鏈脂肪酸通過(guò)與 G 蛋白偶聯(lián)受體 40 家族結(jié)合，調(diào)節(jié)了飽腹激素的分泌與厭食肽的釋放，從而限制食物攝入和實(shí)現(xiàn)體重降低[5-6]。

　　海藻酸通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群組成實(shí)現(xiàn)減輕肥胖、炎癥和糖尿病相關(guān)癥狀。通過(guò)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-變性梯度凝膠電泳技術(shù)對(duì)喂有海藻酸小鼠的盲腸內(nèi)菌群的分析，發(fā)現(xiàn)海藻酸及其低分子質(zhì)量衍生物可以促進(jìn)腸道內(nèi)雙歧桿菌、乳酸菌與梭狀芽胞桿菌等有益菌的生長(zhǎng)，同時(shí)抑制大腸埃希菌屬、志賀菌屬等致病菌的生長(zhǎng)，抑制腸道內(nèi)有毒化合物的產(chǎn)生，如吲哚、H2S、苯酚等，這些表明海藻酸具有保護(hù)腸道、免疫調(diào)節(jié)的作用[10]。同時(shí)，海藻酸進(jìn)入腸道內(nèi)，容易被擬桿菌利用和降解，從而提高擬桿菌的豐度。而擬桿菌豐度的增加可以顯著減少體重增加、內(nèi)臟脂肪、胰島素抵抗指數(shù)、血清中白介素 1β 水平、內(nèi)毒素和腸黏膜通透性[11]。

　　1.1.2 甲殼素和殼聚糖

　　甲殼素是蝦、蟹等海洋甲殼類(lèi)動(dòng)物外骨骼和真菌的細(xì)胞壁中豐富的線(xiàn)性多糖，是 2-乙?；咸烟侵辨湺嗑垠w[12]。殼聚糖，又稱(chēng)為脫乙酰甲殼素，是通過(guò)甲殼素一定程度的脫乙酰而得到的[13]。甲殼素和殼聚糖攝入到體內(nèi)后，不能被人體消化酶代謝，同樣是由腸道菌群負(fù)責(zé)降解[10]。近年來(lái)，關(guān)于殼聚糖抗增殖活性的研究報(bào)道較多。殼聚糖的水解產(chǎn)物具有激活巨噬細(xì)胞，提高干擾素活性，增強(qiáng)其在其它免疫應(yīng)答中的協(xié)同效應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)機(jī)體對(duì) T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞和 B 細(xì)胞的調(diào)節(jié)，介導(dǎo)機(jī)體的細(xì)胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答[14]。0.5~6.0 mg/mL 殼聚糖處理 24 h 后，HCT116 細(xì)胞增殖受到顯著抑制(P<0.05)[12]。

　　用高脂飲食成功建立糖尿病大鼠模型后，對(duì)大鼠進(jìn)行殼聚糖喂養(yǎng)處理一段時(shí)間后，探究大鼠腸道內(nèi)菌群的組成。研究發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌和梭狀芽胞桿菌的豐度增加，變形菌門(mén)的豐度下降。同時(shí)，血清中脂多糖水平下降[10]。結(jié)果表明，殼聚糖可以通過(guò)改變腸道菌群組成和減少微生物介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)來(lái)緩解飲食誘導(dǎo)的糖尿病。殼聚糖的抗肥胖作用可能也與腸道菌群的變化有關(guān)，高通量測(cè)序技術(shù)顯示，伴隨著大鼠體重減輕，腸道菌群中擬桿菌門(mén)豐度會(huì)增加，變形桿菌門(mén)和厚壁菌門(mén)的豐度會(huì)減少[10]。

　　1.2 海洋多糖通過(guò)降解成短鏈脂肪酸改善糖脂代謝

　　海藻糖、甲殼素和殼聚糖經(jīng)過(guò)腸道菌群的降解后，可生成短鏈脂肪酸，如乙酸、丙酸、丁酸等。乙酸、丙酸、丁酸在體內(nèi)代謝途徑不同：乙酸主要在肌肉、肝臟、心臟、腦內(nèi)代謝;丙酸主要被肝臟吸收，參與糖異生作用，能夠抑制膽固醇的合成;丁酸利用率最高，培養(yǎng)的游離結(jié)腸上皮細(xì)胞 75%氧消耗來(lái)自丁酸鹽的氧化，主要參與糖異生、酮體生成及三酰甘油合成等，間接影響糖類(lèi)和脂類(lèi)的代謝[15]。這些短鏈脂肪酸是連接腸道菌群與生理機(jī)能的中間體。

　　1.2.1 短鏈脂肪酸與肥胖

　　由于高膳食纖維飲食可導(dǎo)致體重減輕，為確定短鏈脂肪酸(來(lái)源于膳食纖維)是膳食纖維起到抗肥胖作用的關(guān)鍵因素，將高脂飲食飼養(yǎng)后的肥胖小鼠分成兩組，一組喂養(yǎng)丁酸鈉，一組不喂養(yǎng)丁酸鈉。比較兩組的體重，發(fā)現(xiàn)丁酸鹽的攝入可有效減輕由飲食引起的肥胖癥狀[16]。

　　1.2.2 短鏈脂肪酸與糖尿病

　　胰島 β 細(xì)胞屬內(nèi)分泌細(xì)胞的一種，能分泌胰島素，與胰島 α 細(xì)胞分泌的胰高血糖素一起實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)血糖的作用。胰島 β 細(xì)胞功能受損、胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，會(huì)使血糖升高，從而引發(fā)糖尿病。短鏈脂肪酸，如乙酸、丙酸和丁酸等可有效改善糖尿病癥狀。一種機(jī)制是短鏈脂肪酸促使胰島 β 細(xì)胞增殖，從而改善胰島素分泌。另一種機(jī)制可能是 SCFA 由腸上皮細(xì)胞吸收入血液，到達(dá)門(mén)靜脈，參與葡萄糖和脂肪酸代謝，通過(guò)激活 AMPK 通路，促進(jìn)葡萄糖攝取，提高機(jī)體胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，最終實(shí)現(xiàn)葡萄糖穩(wěn)態(tài)[17]。

　　2 海洋生物活性肽改善代謝綜合征的機(jī)制

　　海洋生物由于其獨(dú)特的生長(zhǎng)環(huán)境，其產(chǎn)生次生代謝產(chǎn)物的生物合成途徑與酶反應(yīng)系統(tǒng)與陸地生物相比有著巨大的差異，因此是新型化合物的重要來(lái)源，其中肽類(lèi)是數(shù)量較龐大的一類(lèi)化合物[18]。海洋生物活性肽是海洋生物產(chǎn)生的活性肽[19]，是海洋生物免疫系統(tǒng)長(zhǎng)期進(jìn)化而來(lái)的一類(lèi)蛋白類(lèi)分子[20]，其分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度不一，有的肽小至兩個(gè)氨基酸組成，大至幾十個(gè)氨基酸通過(guò)肽鍵連接，而氨基酸的組成和序列決定了其活性。近年來(lái)，海洋生物活性肽因其對(duì)人體健康的諸多益處而備受關(guān)注，例如抗高血壓、降血糖、抗菌等[21]。這里主要介紹海洋生物活性肽中的抗高血壓肽。

　　2.1 抗高血壓肽通過(guò)影響血管緊張素轉(zhuǎn)換酶調(diào)節(jié)血壓

　　高血壓病的發(fā)生與舒張血管物質(zhì)分泌減少、收縮血管物質(zhì)分泌過(guò)多有關(guān)。一方面，在腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAAS)中，腎素的釋放使得肝臟產(chǎn)生的血管緊張素原水解為血管緊張素Ⅰ，再經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的作用轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ。血管緊張素Ⅱ可直接使小動(dòng)脈平滑肌收縮，外周阻力增加，從而導(dǎo)致血壓升高[22]。另一方面，在激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(RAAS)中，緩激肽可以促進(jìn)舒張血管物質(zhì)生成，例如一氧化碳和前列腺素等[23]。然而在 ACE 作用下，部分的緩激肽被降解成無(wú)活性片段，從而使動(dòng)脈血壓升高[24]。

　　目前，抗高血壓肽已從鱈魚(yú)骨架、鱈魚(yú)皮、金槍魚(yú)骨架、鱗蝦、貽貝、牡蠣等多種食物蛋白中分離得到?？偟膩?lái)說(shuō)，抗高血壓肽調(diào)節(jié)血壓的機(jī)制與合成藥物不同。合成藥物基本上是通過(guò)干擾 ACE 的作用使 ACE 失活，而抗高血壓肽則是通過(guò)與 ACE 主動(dòng)結(jié)合，阻止 ACE 使血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，從而有效避免血壓升高[25]，即抗高血壓肽通過(guò)抑制血管緊張素Ⅱ的形成來(lái)放松動(dòng)脈壁，從而改善心臟功能，并且增加流向心臟、肝臟和腎臟的血液和氧氣。許多研究表明，C 末端的色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸或脯氨酸以及 N 末端的支鏈脂肪族氨基酸適合作為競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑與 ACE 結(jié)合。此外，在試驗(yàn)中，抗高血壓肽在自發(fā)性高血壓老鼠體內(nèi)也展現(xiàn)了極強(qiáng)的抑制 ACE 特性，口服縮氨酸(10 mg/kg 體重)的老鼠與對(duì)照組相比，其收縮壓降低了 25 mmHg。同樣，從牡蠣蛋白中提取的生物活性肽也在自發(fā)性高血壓老鼠中體現(xiàn)了抗高血壓活性[25]，并且利用分步酶解的工藝從牡蠣蛋白中制備 ACE 抑制肽，其 ACE 抑制活性 IC50 為 0.8 mg/mL，體現(xiàn)了牡蠣活性肽是開(kāi)發(fā)降壓藥的新方向[26-27]。

　　2.2 抗高血壓肽通過(guò)影響鈣離子通道調(diào)節(jié)血壓

　　鈣離子拮抗劑(Calcium channel blockers，CCBs)是目前一類(lèi)關(guān)于高血壓病癥的治療藥物，如尼莫地平、硝苯地平和尼卡地平等，其作用機(jī)制是減少心肌與血管平滑肌細(xì)胞膜當(dāng)中鈣離子通道的面積，從而能夠阻止細(xì)胞外周鈣離子的內(nèi)流[28]。然而，這些高血壓藥物大都毒副作用大，對(duì)肝臟造成了極大的損傷。而抗高血壓肽是天然物質(zhì)，毒副作用小，是新型鈣離子拮抗劑的研究方向。抗高血壓肽，即 ACE 抑制肽在抑制 ACE、促進(jìn)血管緩激肽的活性、誘導(dǎo)內(nèi)源性 NO 生成的同時(shí)，也阻滯鈣離子通道，最終實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)血壓的功能[29-30]。

　　抗高血壓肽阻滯鈣離子通道的機(jī)制可能與市場(chǎng)所售藥物的機(jī)制相同。血壓的調(diào)節(jié)與 Ca2+\Na+ \K + 的離子平衡有關(guān)，而這些離子都受到一些基因的調(diào)控[24]。對(duì)高血壓患者進(jìn)行 CYP3A5 基因多態(tài)性檢測(cè)分析，結(jié)果表明其基因多態(tài)性與氨氯地平的療效有關(guān)，可作為患者選用氨氯地平藥物的參考指標(biāo)[31]。因此推測(cè)，海洋源抗血壓生物活性肽可促進(jìn)或抑制這類(lèi)基因的轉(zhuǎn)錄，例如 CYP3A5 基因。

　　3 海洋皂苷類(lèi)化合物改善代謝綜合征的機(jī)制

　　皂苷是苷元為三萜或螺旋甾烷類(lèi)化合物的一類(lèi)糖苷類(lèi)化合物，具有很好的生理活性[32]，通過(guò)振蕩可以在水溶液中形成持久的泡沫[33]。目前，海洋皂苷的研究主要集中于海參、海星等棘皮動(dòng)物皂苷。海參皂苷是一類(lèi)極性化合物，由苷元和寡糖鏈兩部分組成，含有 5 個(gè)角甲基，苷元的 3 位上有羥基取代，與糖通過(guò) β-O-糖苷鍵結(jié)合成苷[34]。海星皂苷是一種甾體皂苷，根據(jù)其結(jié)構(gòu)類(lèi)型的不同，可分為硫酸酯甾體皂苷、多羥基甾體皂苷和環(huán)狀甾體皂苷[33]。通過(guò)給小鼠喂養(yǎng)皂苷后發(fā)現(xiàn)，其在一定程度上可降低血清膽固醇、脂肪、TG 含量，降低 TC 水平，提高 HDL-C 水平，即表明皂苷具有調(diào)節(jié)糖脂代謝的功能。第一種機(jī)制是皂苷抑制脂肪酶活性，從而減少胃腸道脂肪吸收，同時(shí)抑制脂肪合成，從而達(dá)到改善脂質(zhì)代謝的作用[33]。第二種機(jī)制是皂苷由于本身的物理特性，與膽固醇形成不溶性的復(fù)合物，從而使膽固醇很難被吸收利用。同時(shí)，這兩種機(jī)制又都與皂苷本身的分子結(jié)構(gòu)相關(guān)，即分子結(jié)構(gòu)影響著其抑制脂肪酶的活性高低與其本身的物理特性。

　　3.1 皂苷通過(guò)抑制脂肪酶活性調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝

　　飲食中的主要脂類(lèi)在被吸收之前，需要被水解以釋放脂肪酸和單?；视?，以便被腸上皮細(xì)胞進(jìn)一步吸收，而脂肪酶正是這些作用的主體。研究表明，皂苷在體外抑制胰腺脂肪酶在體內(nèi)系統(tǒng)效應(yīng)也得到了證實(shí)，這表明了皂苷具有對(duì)抗脂代謝疾病的潛力[35]。并且，皂苷可以減輕肥胖小鼠的體重、減輕皮下、內(nèi)臟脂肪的聚集、改善肝臟組織中的脂肪沉積[36]。此外，為了更好地確認(rèn)皂苷是治療脂代謝紊亂的工具，需要了解皂苷的哪些化學(xué)結(jié)構(gòu)更有效地抑制脂肪酶的活性。對(duì)皂苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)與功效進(jìn)行探究，或許將能清楚地了解海洋源皂苷類(lèi)化合物的獨(dú)特之處。

　　3.2 皂苷通過(guò)與膽固醇、膽鹽結(jié)合形成難溶性復(fù)合物調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝

　　不同的皂苷在抑制膽固醇吸收的活性上具有差異，同時(shí)皂苷的類(lèi)型決定其對(duì)膽固醇吸收抑制的機(jī)制，即皂苷對(duì)膽固醇吸收的抑制是多途徑的，不是單一的。皂苷除了抑制脂肪酶活性以外，還可與膽固醇、膽鹽形成不溶性的復(fù)合物或是聚集體，從而使膽固醇和膽鹽不在人體內(nèi)被吸收，即排出體外，從而實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的功能[35]。

　　4 結(jié)語(yǔ)

　　近年來(lái)，代謝綜合征嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康，并逐漸趨向低齡化。眾所周知，適度的運(yùn)動(dòng)對(duì)代謝綜合征有很好的調(diào)節(jié)作用，然而，因工作繁忙，許多人忽略了運(yùn)動(dòng)，只求助于一些保健品或藥物。海洋生物因生存在極端環(huán)境(高鹽、高壓)，具有眾多分子結(jié)構(gòu)獨(dú)特的生物活性物質(zhì)，如海洋多糖、海洋生物活性肽和皂苷類(lèi)化合物等，而具有調(diào)節(jié)糖脂代謝、免疫調(diào)節(jié)、抗高血壓與抗肥胖等功能。利用海洋生物活性物質(zhì)開(kāi)發(fā)功能食品具有巨大的潛力。