幽門螺桿菌(H．pylori)感染是一個十分普遍的公共衛(wèi)生問題，發(fā)展中國家感染率高達(dá)70%～90%，發(fā)達(dá)國家約為25%～50%［1］。H．pylori感染與慢性胃炎、消化性潰瘍密切相關(guān)，并且是胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展的重要危險因子［2］，已被世界衛(wèi)生組織歸為I類致癌因子［3］。目前國內(nèi)外推薦的H．pylori根除治療方案為質(zhì)子泵抑制劑或鉍劑聯(lián)合克拉霉素和阿莫西林或甲硝唑，可獲得65%～90%的根除率，但仍有10%～35%的患者細(xì)菌不能被根除，根除失敗的主要的因素是細(xì)菌耐藥及患者依存性差。H．pylori根除治療過程中常會出現(xiàn)抗生素相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)，如腹瀉?惡心?嘔吐?腹脹、腹痛等。眾多研究報道一些微生態(tài)制劑(probiotics)，如乳桿菌(Lactobacillus)在體外和體內(nèi)均能抑制H．pylori在胃腸道黏膜定植［4，5］。許多微生態(tài)制劑與三聯(lián)療法聯(lián)合的臨床試驗獲得了較高的H．pylori根除率，不良反應(yīng)發(fā)生率亦明顯降低［6～8］;然而也有許多臨床試驗結(jié)果認(rèn)為微生態(tài)制劑聯(lián)合三聯(lián)療法并不能提高根除率［9，10］。而且，有的試驗因研究的樣本含量少并不能得出確切的統(tǒng)計結(jié)果。因此，本研究嚴(yán)格納入相關(guān)隨機(jī)對照臨床試驗進(jìn)行Meta分析，系統(tǒng)性評價微生態(tài)制劑聯(lián)合三聯(lián)療法能否提高H．pylori根除率，減少根除過程中的不良反應(yīng)。

1材料與方法

1．1文獻(xiàn)檢索方法

檢索詞及檢索式:probiotics和H．pylori，中文檢索詞:微生態(tài)制劑和幽門螺桿菌。檢索庫:聯(lián)機(jī)檢索PubMed、維普、萬方、CNKI、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，檢索年限1979年1月至2011年10月。

1．2文獻(xiàn)納入和排除

標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)隨機(jī)臨床對照試驗;(2)研究對象從未接受過H．pylori根除治療，不考慮進(jìn)入試驗時的年齡和初始癥狀;(3)對照組接受標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法或三聯(lián)療法聯(lián)合安慰劑治療，治療組接受微生態(tài)制劑聯(lián)合與對照組相同的三聯(lián)療法治療;(4)H．pylori根除率和(或)不良反應(yīng)數(shù)據(jù)齊全;(5)根除治療至少4周后以活檢組織學(xué)或尿素呼氣試驗證實H．pylori感染情況;(6)不限制微生態(tài)制劑的類型和使用時間;(7)文獻(xiàn)語種為中文或英文。排除標(biāo)準(zhǔn):對文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，無法提取統(tǒng)計學(xué)內(nèi)容的研究，重復(fù)發(fā)表的論文，綜述、評論或講座等。

1．3入選文獻(xiàn)質(zhì)量評價

評閱標(biāo)準(zhǔn)參照改良的Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)，見表1。所有文獻(xiàn)的納入由兩名研究者獨立進(jìn)行，存在意見分歧時，由第三名研究者參與決定納入與否。對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量行Jadad評分，評分標(biāo)準(zhǔn)基于以下3點:隨機(jī)化?雙盲和失訪的描述，分值范圍為0～7分。由兩名研究者獨立評分，≤3分者為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1．4數(shù)據(jù)提取

從納入文獻(xiàn)中提取關(guān)鍵數(shù)據(jù)，包括H．pylori根除率和總不良反應(yīng)發(fā)生率，以及進(jìn)入試驗患者例數(shù)、益生菌類型和用藥時間、根除治療方案及時間、H．pylori檢測方法等。

1．5數(shù)據(jù)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5．1軟件。對于二分變量使用相對危險度(relativerisk，RR)，連續(xù)性變量使用標(biāo)準(zhǔn)化均差(standardizedmeandifference，SMD)，二者均采用95%可信區(qū)間(confidenceintervalCI)，各項研究結(jié)果的異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗，若無異質(zhì)性(P＞0．05)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計，若有異質(zhì)性(P＜0．05)則用隨機(jī)效應(yīng)模型，若臨床試驗提供的數(shù)據(jù)無法進(jìn)行Meta分析，則只進(jìn)行描述性的系統(tǒng)評價。本文采用漏斗圖(funnelplots)分析識別發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2．1檢索結(jié)果

根據(jù)檢索式和檢索詞，檢索到文章252篇，其中中文文獻(xiàn)72篇，英文文獻(xiàn)180篇，瀏覽摘要或全文后，選擇15篇符合要求的文章，15篇文章的特征資料見表2。

2．2H．pylori根除率

15篇文獻(xiàn)對H．pylori根除率進(jìn)行了描述，其中5項研究報道微生態(tài)制劑聯(lián)合三聯(lián)療法能顯著改善根除率，10項研究表明根除率無明顯改善。異質(zhì)性檢驗P=0．67，采用固定模型進(jìn)行統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)合并后治療組924例患者中736例H．pylori獲根除，根除率為79．7%(95%CI:77．1%～82．3%);對照組881例患者中612例獲根除，根除率為69．5%(95%CI:66．5%～72．5%)，合并OR值為1．75(95%CI:1．40～2．18)(見圖1)。從森林圖可以看出微生態(tài)制劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法可明顯提高H．pylori根除率。

2．3不良反應(yīng)發(fā)生率

10篇文獻(xiàn)報道了總不良反應(yīng)發(fā)生率，其中7項研究表明微生態(tài)制劑聯(lián)合三聯(lián)療法能降低不良反應(yīng)發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗P＜0．0001，存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)合并后，治療組和對照組的總不良反應(yīng)發(fā)生率分別為27．7%(95%CI:24．5%～30．9%)和53．0%(95%CI:49．4%～56．6%)，合并OR值為0．35(95%CI:0．21～0．60)。從森林圖可以看出微生態(tài)制劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法在根除H．pylori過程中可明顯降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

2．4發(fā)表偏倚

對納入的文獻(xiàn)行發(fā)表偏倚檢測，漏斗圖肉眼觀察大致對稱，說明基本無發(fā)表偏倚。

3討論

澳大利亞學(xué)者M(jìn)ARSHALL和WARREN于1982年發(fā)現(xiàn)H．pylori及其在消化性潰瘍和慢性胃炎中的致病作用，引發(fā)了胃十二指腸疾病防治策略的根本變革，而獲得了2005年度諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎。近三十年來，H．pylori成為全球醫(yī)學(xué)研究熱點之一，全球人群感染率高，目前國內(nèi)外推薦的質(zhì)子泵抑制劑或鉍劑聯(lián)合2種抗菌藥根治Hp感染的經(jīng)典治療方案雖具有積極的臨床意義，但因細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)導(dǎo)致H．pylo-ri根除率逐漸降低，且長期不合理應(yīng)用抗生素可引起上腹痛、惡心嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)，導(dǎo)致治療依存性差。面對H．py-lori治療上的困境，迫切需要發(fā)展一些費(fèi)用低、適用于臨床的新療法來完善現(xiàn)有的抗菌治療方案。近年國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)微生態(tài)制劑具有廣譜抗菌活性，在體內(nèi)外有抑制H．pylori的作用，還具有對抗H．pylori感染的作用，與三聯(lián)療法連用可提高H．pylori根除率［8］，提高H．pylori根除治療的依從性等多種作用［7］，微生態(tài)制劑的應(yīng)用為防治H．pylori感染提供了新的思路。