多發(fā)性硬化（multiple sclerosis MS）是中樞神經系統(tǒng)(central nervous system CNS)炎癥性脫髓鞘疾病。以分散性脫髓鞘、軸索損傷和炎癥性活動為特征。現(xiàn)在觀點普遍認為MS可能是遺傳易患個體與環(huán)境因素相互作用有關。治療方法在過去的10年里已有很大的改變，產生了一些有意義的進展。
    一、病因與發(fā)病機制
    1．1遺傳因素
    已知MS具有家族傾向性。國外Sadovnick等[1]報道MS患者親屬患病率與雙卵雙生同胞一致，約3?—5?，而單卵雙生同胞的患病率高達30?。來自815例索引病例和3000多同胞兄弟的數(shù)據(jù)表明：MS再發(fā)率較一般人群高30—50倍，兄弟MS再發(fā)危險性受性別，父母方患病及發(fā)病年齡的影響，有患病父母的個體遺傳易感性增加[2]。同時現(xiàn)發(fā)現(xiàn)一些組織相關抗原（HLA）在MS患者中多見，關系較密切的是6號染色體上的DR位點，HLA抗原在MS時大量存在（HLA-DR2，以及少見的HLA-DR3，HLA-B7和HLA-A3）被認為是MS易感基因的標志，這提示遺傳因素在MS的致病作用[3]。
    1．2環(huán)境因素
    環(huán)境因素在MS發(fā)病中的作用是當前研究的熱點問題，挪威科學家[4]研究結果顯示，北緯65°偏南部MS發(fā)病率與戶外空氣中的氡的含量呈明顯正相關。由此推斷氡是MS的一個致病因素。挪威科學家最新研究表明，工作中接觸有機溶劑MS發(fā)病風險增加。Bergen大學Trond Riise等[5]20世紀70年代對近12000名油漆工人、36899名建筑工人及9314名食品加工工人進行追蹤調查（后兩類工人不接觸有機溶劑），結果發(fā)現(xiàn)油漆工由于MS造成殘疾而接受撫恤金的比例是建筑工和食品加工工人的2倍。因此，科學家呼吁對化學物質與MS發(fā)病之間的相關性需要進行更多的研究工作。
    1．3感染因素
    許多流行病學資料揭示了MS與兒童期接觸的某種環(huán)境因素有關，近年來，越來越認為這一環(huán)境因素是一種感染。因此，我們這里將感染作為一個獨立的致病因素來研究。推測這種因素是病毒感染，分子模擬（molecular mimicry）學說認為，MS患者感染的病毒與CNS髓鞘蛋白組成分或少突膠質細胞間存在相同的抗原，病毒感染后體內T細胞被激活，活化的T細胞通過血腦屏障（BBB），與抗原呈遞細胞（APC）呈遞的靶抗原結合后引起炎癥反應從而引起CNS脫髓鞘病理改變[6]。
    肺炎支原體最近被認為與MS的發(fā)生密切相關，一項研究中用PCR方法在97％的MS患者腦脊液中檢出肺炎支原體存在，對照組為18％。MS患者腦脊液中尚有抗肺炎支原體IgG存在[7]。肺炎支原體在其他一些神經系統(tǒng)疾病中也存在，提示在MS發(fā)病中可能并無特異性[8]。因此，肺炎支原體究竟能否激發(fā)自身免疫有待進一步研究。
    1．4免疫因素
    輔助性T細胞( TH) 被認為在中樞神經系統(tǒng)自身免疫性反應中起到關鍵作用,主要是在炎性脫髓鞘反應中。T 細胞存在于任何個體中,在外周部被抗原決定簇或自身抗原所激活。激活后T 細胞能通過血腦屏障而遷移至炎癥地點。T 細胞(包括CD4+ TH 和CD8+ 細胞毒素的表型) 釋出前炎性細胞因子,通過其他免疫細胞損傷髓鞘。T 細胞還可能誘發(fā)B 細胞的激活和抗體形成,而后者對髓鞘有損傷作用。造成了不可逆轉的損害[9]。
    二、多發(fā)性硬化的治療進展
    2．1免疫干預治療
    2．1．1干擾素（INF-β）
    干擾素的作用機制是: ①增強自然殺傷細胞(NKC) 的細胞毒性; ②提高巨噬細胞的吞噬活性;③增高人白細胞抗原和腫瘤相關抗原的表達和分離; ④抑制TH1細胞亞群的增殖及其細胞因子合成, 抑制單核細胞產生的細胞因子; ⑤抑制或改變細胞相關粘附因子表達, 減少T 淋巴細胞向CN S 轉移[10]。INF-β治療復發(fā)—緩解型MS已取得較滿意的療效。最近研究表明INF-β對不同階段的DC具有免疫刺激和免疫抑制的不同的作用，它抑制早期DC的發(fā)育，卻促進DC的成熟，增加DC的刺激自身T細胞分泌IL-13、IL-10、IL-15的能力[11]。目前國內由于條件的限制，INF-β尚未在臨床廣泛應用。
    2．1．2糖皮質激素
    糖皮質激素是一種很有效的免疫抑制藥物能有效地阻止各階段的免疫反應，包括影響抗原提成細胞及T淋巴細胞之間的相互作用。控制這些細胞產生炎性反應調節(jié)因子。
    復發(fā)—緩解型MS對皮質類固醇反應較好，進展型則較差，對于MS急性發(fā)作和復發(fā)，主張用大劑量短程療法，近期有效率可達74.8％[12]。
    2．1．3免疫抑制劑
    ①鹽酸米托蒽醌(Mitoxantrone),本品可誘導DNA鏈斷裂和凋亡，抑制DNA修復合成。原用于白血病和前列腺癌的治療，近年來證實治療繼發(fā)進展型和復發(fā)進展型MS。歐洲報道證實米托蒽醌可用于快速進展型MS[13.14]，194例MS每隔3個月隨機接受米托摁醌12mg/? ,5mg/?和安慰劑連續(xù)2年研究，結果米托蒽醌明顯減少復發(fā)率，推遲首次加重時間，延緩疾病的發(fā)展，并且病人的耐受性好。
    ②甲氨喋呤（MTX），該藥有抑制細胞免疫，體液免疫及抗炎作用，小劑量口服相對無毒。Goodkin[15]對65例進展型并有中—重度殘疾的MS患者用7.5mg/，治療2年，其病情持續(xù)惡化程度明顯減輕。
    ③環(huán)磷酰胺（CTX），是一種強烈的細胞毒和免疫抑制藥物，選擇性抑制B淋巴細胞。Weinstock—Guttman[16]等經靜脈用環(huán)磷酰胺和甲基強的松龍治療17例耐皮質激素的暴發(fā)型MS病人的開放性、非對照的研究，結果大多數(shù)病情穩(wěn)定或有改善。適合治療快速進展型MS，尤其是MTX治療無效者。
    2．1．4 Glatiramer Acetate(GA)
    本品是人工合成的髓鞘堿性蛋白（MBP）類似物，是由L-丙氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸、L-酪氨酸組成的多肽混合物。起著競爭性抑制MBP與MHC-Ⅱ類分子結合。一項251例緩解-復發(fā)型的MS患者參與的隨機雙盲對照研究，提示，GA治療組年復發(fā)率下降25％[17]，目前有研究已表明GA可以降低復發(fā)率，同時減少MRI的T2病灶形成。然而對于延緩腦萎縮效果不明顯，甚至無效。
    2．2血干細胞移植（hematopoietic stemcell transplantation HSCT）